L'histoire est centrée sur Light Yagami (Raito Yagami dans la version originale), un lycéen qui découvre un cahier aux pouvoirs surnaturels, le « Death Note ». Ancienne propriété d'un dieu de la mort, le Death Note permet à son utilisateur de tuer toute personne dont il connaît le nom et le visage. Le scénario suit les efforts de Light pour créer un monde utopique débarrassé du mal grâce au Death Note, ainsi que les conflits entre lui et ses opposants. Au fur et à mesure du manga on peut s’apercevoir que Light commence à devenir de plus en plus fou...
Light Yagami est un lycéen surdoué qui juge le monde actuel criminel et corrompu. Sa vie change du tout au tout le jour où il ramasse par hasard un mystérieux cahier intitulé « Death Note ». Le mode d'emploi inclus dans le cahier indique que « la personne dont le nom est inscrit dans ce carnet meurt ». D'abord sceptique, Light teste le carnet et découvre que son pouvoir est bien réel. Il rencontre l'ancien propriétaire du Death Note, un dieu de la mort nommé Ryûk. Celui-ci déclare avoir volontairement laissé tomber son carnet dans le but de se divertir.
Light décide d'utiliser le Death Note pour exterminer les criminels, dans le but d'éradiquer le Mal et de bâtir un monde parfait dont il sera le dieu. Il apprend peu à peu à se servir des pouvoirs du cahier. L'utilisateur peut seulement tuer une personne dont il connaît le visage, en y inscrivant son nom. Il peut également en préciser la cause ainsi que les circonstances détaillées, la cause par défaut étant la crise cardiaque.
Les Death Note appartiennent à la base aux dieux de la mort, et s'ils le perdent, ils se voient dans l'obligation de rester avec l'humain le possédant jusqu'à sa mort pour le récupérer.
Les nombreuses morts inexpliquées de criminels à travers le monde attirent l'attention d'Interpol et du mystérieux L, un détective capable de résoudre n'importe quelle énigme, mais dont personne ne connaît l'identité . L décide d'enquêter pour capturer le tueur en série, surnommé par le grand public « Kira » ( « killer »). Entre Light et L, tous deux persuadés d'agir pour la justice, s'engage un combat acharné pour découvrir en premier l'identité de l'autre.